POLSKI  ENGLISH

BIOETYKA / WPROWADZENIE - Opinie i dyskusje
Sprawiedliwość i metodologia w badaniach klinicznych

Marcin Waligóra
REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group
Zakład Filozofii i Bioetyki, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Sprawiedliwość i metodologia w badaniach klinicznych

1. Zagadnienie sprawiedliwości w etyce badań biomedycznych1

Zagadnienie sprawiedliwości pojawia się w etyce badań biomedycznych z udziałem ludzi najczęściej w czterech kontekstach. Każdy z tych kontekstów dotyczy sprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści pomiędzy uczestników badań biomedycznych:

  1. W kontekście tzw. podwójnego standardu prowadzenia badań biomedycznych z udziałem ludzi. Wiąże się ono wówczas z problematyką standardowej terapii. Kategoria standardowej terapii wyznacza poziom potencjalnego ryzyka i korzyści testowanej interwencji, zgodnie z zasadą, że im dostępna standardowa terapia jest niższa, tym przewidywalne ryzyko testowanej interwencji może być, w pewnych granicach, wyższe. Jeżeli na przykład nie ma żadnej dostępnej terapii dla osób zarażonych wirusem Ebola, powodującym śmierć w krótkim czasie, wówczas godzimy się na większe ryzyko badań nad lekami i szczepionkami z udziałem zarażonych osób. W latach dziewięćdziesiątych dwudziestego wieku zaobserwowano jednak, że wiele firm wykorzystuje ten mechanizm w kontrowersyjny sposób. Podejmowano bardziej ryzykowne badania (np. z użyciem placebo) w krajach rozwijających się, w których poziom dostępnej standardowej terapii był niższy od standardowej terapii stosowanej w krajach rozwiniętych. Dzięki temu można było także zwiększyć ryzyko prowadzonych badań. W tym właśnie kontekście w etyce badań biomedycznych rozpoczęła się dyskusja dotycząca podwójnych standardów prowadzenia badań z udziałem ludzi.
  2. Badania prowadzone w krajach rozwijających się czasami określane bywają mianem helicopter research. Oprócz możliwości dostosowania poziomu ryzyka do niższego standardu opieki medycznej panującej w danym kraju, badania takie pozwają także na zmniejszenie kosztów finansowych i łatwiejszą rekrutację uczestników (często będących tzw. naïve patients – pacjentami którzy nie byli uprzednio poddani lekoterapii potencjalnie zaburzającej wyniki badania klinicznego). Z czasem zauważono, że wyniki takich badań nie są dostępne dla populacji, na których je prowadzono. Jeżeli badania zakończyły się sukcesem, ostateczny ich produkt np. lek, okazywał się poza finansowym zasięgiem państw, które zezwalały na prowadzenie badań na swoim terytorium. W stosowanym modelu badacze z krajów rozwiniętych przyjeżdżali na terytorium krajów rozwijających się, przeprowadzali badania i wracali do swojego kraju (stąd właśnie określenie helicopter research). Jeżeli badania kończyły się sukcesem, to zatwierdzona interwencja była sprzedawana w krajach rozwiniętych, zgodnie z zasadą „testujemy na niezamożnych, sprzedajemy bogatym”. Uznano, że taki model przyczynia się do wyzysku (exploitation) uczestników badania, pochodzących z krajów rozwijających się, oraz do niesprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści. Do standardów międzynarodowych, takich jak Deklaracja Helsińska i Międzynarodowe wytyczne etyczne dotyczące badań biomedycznych z udziałem ludzi (CIOMS) wprowadzono więc stosowne zapisy, które miały zatrzymać i uniemożliwiać takie praktyki. Pewnym podsumowaniem dyskusji towarzyszących dwóm powyższym zagadnieniom jest książka Ruth Macklin Double standards in medical research in developing countries [1]. W języku polskim natomiast artykuł Jana Piaseckiego Sprawiedliwość w międzynarodowych badaniach biomedycznych [2].
  3. W kontekście sporów o obowiązkową lub supererogacyjną naturę udziału w badaniu biomedycznym. Wedle niektórych uczestników tej dyskusji ciąży na nas obowiązek udziału w badaniu, ze względu na poczucie sprawiedliwości (fairness) wobec przyszłych pacjentów. Korzystamy z rozwoju medycyny, dzięki któremu cieszymy się dłuższym i wyższej jakości życiem niż to, które przypadło w udziale przeszłym pokoleniom. Rozwój medycyny możliwy jest przede wszystkim dzięki temu, że prowadzone są wiarygodne badania biomedyczne z udziałem ludzi. My korzystamy z wiedzy, którą uzyskano prowadząc badania z udziałem przeszłych pokoleń. W związku z tym, aby uniknąć „jazdy na gapę” i pozostawać sprawiedliwym (fair) wobec przyszłych pokoleń, powinniśmy uznać, że mamy obowiązek uczestniczyć w niektórych badaniach biomedycznych [3-9].
  4. W dyskusjach nad rozwiązaniami metodologicznymi, które umożliwiają sprawiedliwe traktowanie uczestników badań klinicznych przy jednoczesnym zapewnieniu wiarygodnych rezultatów takich badań. Obejmuje wówczas takie zagadnienie jak sprawiedliwa randomizacja, zasada równowagi, kwestię adaptacyjnych badań klinicznych a także zasady etycznego użycia placebo w badaniach biomedycznych. Poniższy tekst będzie krótkim przeglądem tych właśnie zagadnień, z wyłączeniem problematyki użycia placebo w badaniach klinicznych.

2. Poziomy wiarygodności wyników badań w biomedycynie

We współczesnej biomedycynie tzw. złotym standardem zdobywania wiarygodnej wiedzy są kliniczne badania randomizowane (RTC). Badania randomizowane wpisują się w specyficzną hierarchię jakości wiedzy, która została opracowana wraz z rozwojem Evidence-Based Medicine (EMB). Hierarchia wiarygodności, wymogi EBM i metodologii podwójnie zaślepionych randomizowanych badań klinicznych są tak ściśle określone, że nie pozostawiają zbyt wiele przestrzeni na postulaty etyki badań biomedycznych, w tym zasad sprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści między uczestników badania. Dlatego ten dział etyki charakteryzuje się dość dużą technicznością i szczegółowością, a opracowane narzędzia etyczne pozostają w ścisłej zależności od metodologii badań biomedycznych. Spróbuję przedstawić niektóre z tych narzędzi, w szczególności te, które pozostają w związku z problematyką sprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści między uczestników badań.

3. Między wiarygodnością a sprawiedliwością: zasada równowagi w badaniach klinicznych

Już pierwsze badania medyczne z randomizacją, badania nad skutecznością streptomycyny w leczeniu zapalenia płuc, wiązały się z wątpliwościami natury etycznej. Badacze zauważyli bowiem, że jedna z grup pacjentów poddanych uprzedniej randomizacji, będzie w czasie badania faworyzowana. Z czasem opracowano narzędzie, nazywane zasadą równowagi (equipoise) które ma umożliwić prowadzenie sprawiedliwej randomizacji: RCT można rozpocząć, kiedy w społeczności medycznej panuje rzeczywista niepewność co do tego, która z poddanych randomizacji procedur jest bardziej skuteczna.

Zasada równowagi, ma zapewnić wszystkim randomizowanym grupom równe traktowanie w ramach badania klinicznego. Ma to być możliwe poprzez sprawiedliwy podział bezpośredniego ryzyka i bezpośredniej korzyści pomiędzy uczestników badań. Sprawiedliwość (fairness) zdają się mieć przede wszystkim na myśli autorzy, którzy w dyskusjach dotyczących stosowania zasady równowagi przeważnie używają po prostu określenia „etyczne” (ethical). Mówi się np. o etycznie prowadzonych badaniach randomizowanych. W dyskusjach nad zasadą równowagi często pojawiają się także argumenty dotyczące nie tylko sprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści pomiędzy uczestników przed rozpoczęciem badania, ale także w trakcie badania. Niektórzy zwolennicy zasady równowagi uznają, że badanie należy zmodyfikować lub przerwać, jeżeli jedna z grup randomizowanych wyraźnie traci wobec drugiej. Standardowo takie badania może przerwać niezależna komisja, która monitoruje wyniki badań w trakcie ich trwania (Data Monitoring Committee), a warunki przerwania badania są definiowane przed jego rozpoczęciem w postaci określonych punktów końcowych. Każda inna ingerencja nieuwzględniona wcześniej w protokole badawczym zmniejsza wiarygodność wyników badania. Dlatego niektórzy świadomi tego problemu zwolennicy zasady równowagi, postulują stosowanie takiej metodologii badań klinicznych, jaka pozwala na (także uprzednio określoną w protokole badawczym) modyfikację grup randomizowanych w oparciu o uzyskane cząstkowe wyniki badań biomedycznych, są to adaptacyjne badania kliniczne (outcome-adaptive trials). Niezależnie od tych kwestii zasada równowagi i kryjące się za nią założenie dotyczące obowiązku terapeutycznego spoczywającego na lekarzu-badaczu, spotkała się z krytyką [10-24].

4. Adaptacyjne badania kliniczne (outcome-adaptive trials)

Dyskusje dotyczące sprawiedliwego podziału korzyści i ryzyka pomiędzy różne grupy uczestników badań randomizowanych wykraczają poza dyskusje nad zasadą równowagi. Zasada równowagi ma pomóc w określeniu właściwego momentu rozpoczęcia randomizowanego badania klinicznego i sprawiedliwego podziału potencjalnego ryzyka i potencjalnej korzyści dla uczestników randomizowanych grup. Co jednak, jeżeli w trakcie randomizowanego badania klinicznego okaże się, że jedna z grup wyraźnie traci, a druga wyraźnie zyskuje? Kiedy takie badanie powinno zostać przerwane, a kiedy można je kontynuować? Czy wystarczą tu standardowe działania komisji monitorującej dane (Data Monitoring Committee), która ma za zadanie przerwać badanie w momencie pojawienia się określonych wcześniej punktów końcowych? Czy da się odpowiednio wcześniej przygotować metodologię badawczą w taki sposób, aby umożliwiła ona modyfikacje grup randomizowanych bez szkody dla wiarygodności wyników badań? To najważniejsze zagadnienia dotyczące kwestii etyczności adaptacyjnych badań klinicznych (outcome-adaptive trials). Adaptacyjne badania kliniczne często wiązane są z tzw. medycyną spersonalizowaną, której założenia próbuje się także przenieść na personalizację i maksymalne przystosowanie badania klinicznego tak, aby brało pod uwagę specyficzne jednostkowe uwarunkowania. Bardzo ciekawym przykładem tego typu badania jest BATTLE (The biomarker-integreted approaches of targeted therapy for lung cancer elimination trial), w którym zarówno przeprowadzono adaptację randomizacji, jak i brano pod uwagę wyniki z równolege prowadzonych badań bioptatów (materiału biologicznego pobranego w trakcie biopsji) uczestników. Jednym z argumentów na rzecz stosowania adaptacyjnych badań klinicznych jest zwiększenie korzystnego bilansu ryzyka i korzyści, a także sprawiedliwy podział ryzyka i korzyści pomiędzy uczestników badania. Argument ten ma jednak wielu oponentów. Przyjrzyjmy się dyskusji nad etycznością i sprawiedliwością adaptacyjnych badań klinicznych.

5. Adaptacyjne badania kliniczne. Sprawiedliwy podział ryzyka i korzyści, a efektywność

Jednym z najlepiej opisanych i przenalizowanych przykładów adaptacyjnego badania klinicznego jest badanie nad pozaustrojowym utlenowaniem krwi (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO) [25-29]. Historia ECMO, pozaustrojowego utlenowania krwi przyczyniła się także do rozpoczęcia długiej i bardziej ogólnej debaty, w której spierano się o sprawiedliwe traktowanie uczestników alokowanych w randomizowanych grupach, o modyfikację metodologii i wymogi Evidence Based Medicine. Ta debata jest wciąż bardzo żywa, ostatnio przyjęła ona postać dyskusji nad etycznością adaptacyjnych badań klinicznych. Poniżej przedstawię niektóre głosy w dyskusji ze szczególnym uwzględnieniem implikacji dotyczących sprawiedliwego traktowania uczestników badań.

Scott B. Saxman analizuje etyczne implikacje adaptacyjnych badań klinicznych w kontekście zasady równowagi, problematyki świadomej zgody i zasady sprawiedliwości [30]. Zauważa, że o ile adaptacyjne badania kliniczne mogą zacząć się z uwzględnieniem zasady równowagi, o tyle równowaga zostaje przerwana w momencie uzyskania pierwszych wyników i pierwszej adaptacji randomizacji. W trakcie trwania tradycyjnie projektowanych badań klinicznych (w których nie dokonuje się adaptacji na podstawie cząstkowych wyników) cząstkowe dane są znane członkom niezależnej komisji monitorującej dane (Data Monitoring Committee). Saxman zauważa jednak, że działanie niezależnego zespołu monitorującego jest pasywne i zerojedynkowe: zespół decyduje jedynie, czy badanie należy przerwać czy też kontynuować. W przypadku adaptacyjnych badań klinicznych taka decyzja może być aktywnie modyfikowana. Dodatkowo protokół adaptacyjnego badania klinicznego zakłada, że w trakcie badania będziemy wciąż przypisywać pacjentów do grupy, która ma gorsze wyniki od grupy referencyjnej. Mając z czasem coraz więcej wyników wskazujących na terapeutyczne uprzywilejowanie jednej z grup, decydujemy się, zgodnie z protokołem badawczym badań adaptacyjnych, na kontynuację alokacji uczestników w grupie, która „traci”. Saxman uważa, że to powinno wzbudzać silne wątpliwości co do etyczności adaptacyjnych badań klinicznych.

Badania adaptacyjne faworyzują pewne grupy pacjentów także w inny sposób. Uczestnicy, którzy zostaną włączeni do badania w późniejszym terminie będą uprzywilejowani w stosunku do tych, którzy zostali włączeni do badania we wcześniejszym terminie. Dzieje się tak, ponieważ badanie podlega modyfikacji, w której, w oparciu o cząstkowe wyniki, zwiększa się ilość uczestników grupy, która generuje więcej korzyści klinicznych. Im więcej cząstkowych danych, im więcej informacji na temat stosunku ryzyka i korzyści w randomizowanych grupach, tym większe prawdopodobieństwo odniesienia indywidualnej korzyści dla uczestnika. „Innymi słowy – pisze Saxman – pacjenci, którzy zostaną włączeni do badania wcześniej, ponoszą większe ryzyko i poddani są większemu obciążeniu w stosunku do pacjentów, którzy zostaną włączeni do badania później. To oznacza zgodę na nierówne traktowanie ze względu na brak jednolitej dystrybucji ryzyka i korzyści pomiędzy pacjentami, którzy pod każdym innym względem są równi”[30].

Rozbudowana dyskusja dotycząca etycznych aspektów klinicznych badań adaptacyjnych odbyła się w jednym z numerów czasopisma Clinical Trials. Zapoczątkował ją artykuł Spencera Heya i Jonathana Kimmelmana Are outcome-adaptive trials ethical? Autorzy wyrażają swój sceptycyzm wobec badań adaptacyjnych, dowodząc, że badania takie zawodzą na co najmniej trzech poziomach: nie minimalizują obciążeń dla uczestników, są problematyczne w kontekście uzyskania świadomej zgody uczestnika, a ich wyniki są mniej wiarygodne od konwencjonalnej randomizacji [31]. Dotychczasowe mocno teoretyczne rozważania nad etycznością adaptacyjnych badań klinicznych zostają uzupełnione przez Heya i Kimmelmana o wiele szczegółów: faktów i statystycznych danych, które mogą wpłynąć na przyjmowaną linię argumentacyjną. Obrońcy badań adaptacyjnych przywołują niejednokrotnie zasadę, zgodnie z którą badania te pozwalają na bardziej sprawiedliwe traktowanie uczestników alokowanych w randomizowanych grupach. Dzieje się tak dzięki mechanizmowi pozwalającemu na zmniejszanie liczebności lub minimalizację obciążeń dla uczestników grupy, która generuje mniej korzystne wyniki badania. Jeżeli jednak przeanalizujemy realny sposób rozwoju i wprowadzania leku, argument zwolenników badań adaptacyjnych zostaje mocno osłabiony.

Prawdopodobieństwo, aby badania adaptacyjne przyniosły dodatkową korzyść uczestnikom wczesnych faz badań klinicznych, jest bardzo niskie. W badaniach wczesnej fazy (faza 1 lub dużo rzadziej prowadzona faza 0) głównym celem jest ocena bezpieczeństwa substancji po raz pierwszy wprowadzanej do organizmu ludzkiego. W większości przypadków biorą w niej udział zdrowi uczestnicy. Ocenia się długość utrzymywania się substancji w organizmie ludzkim, czas wchłaniania, metabolizm itp. W badaniach nowotworowych, w których ze względu na dużą toksyczność wczesne fazy prowadzi się przeważnie z udziałem chorych uczestników, głównym celem jest ustalenie tzw. MTD, maksymalnej tolerowanej dawki. Bardzo rzadko zdarza się tak, że jest to jednocześnie dawka, która z czasem zostaje określona mianem dawki terapeutycznej. We wczesnych fazach badań klinicznych przyjmuje się także zastępcze punkty końcowe, tzw. surogaty (np. zmniejszenie guza nowotworowego). Zastępcze punkty końcowe nie zawsze pokrywają się z rzeczywistą kliniczną skutecznością, a więc z realną korzyścią dla pacjentów (np. zwiększeniem długości życia).

Jak natomiast wygląda prawdopodobieństwo odniesienia korzyści w badaniach klinicznych potwierdzających skuteczność testowanego leku (confirmatory trials), np. w fazie 3 badań klinicznych? „Średnie prawdopodobieństwo – piszą Hey i Kimmelman – tego, że interwencja, która znajduje się w 3 fazie badań klinicznych uzyska licencję – co jest dobrym wskaźnikiem klinicznej użyteczności – wynosi około 50%. […] Leki, które są bardzo obiecujące we wczesnych fazach badań, nierzadko okazują się stawiać pacjentów w gorszej sytuacji w porównaniu z komparatorami (lekami standardowymi, których skuteczność porównywana jest do leków testowanych w badaniach randomizowanych – M.W.) z faz późniejszych. Oznacza to, że w najlepszym przypadku, w którym jeden lek przeważa nad drugim w klinicznym badaniu adaptacyjnym, pacjenci otrzymujący lepiej rokujący lek wciąż mają tylko 50% szans otrzymania leku, który jest konkurencyjny lub lepszy niż standardowa terapia”[31]. Co więcej, nowe terapie przeważnie oferują niewielkie zwiększenie skuteczności w stosunku do terapii standardowych, tymczasem kliniczne badania adaptacyjne okazują się korzystne wyłącznie, kiedy różnica między obiema grupami testowanych leków jest duża [32]. Biorąc pod uwagę dodatkowe wady, takie jak zarzut, że kliniczne badania adaptacyjne wymagają większych prób badawczych niż standardowe badania kliniczne, że trwają dłużej i są bardziej kosztowne, Hey i Kimmelman wyrażają dużą wątpliwość co korzyści etycznych płynących z ich realizacji.

Stanowisko Heya i Kimmelmana popierają Edward L Korn i Boris Freidlin [33]. Podają przykłady klinicznych badań adaptacyjnych i symulacji wyników badania przyjmującego takie same punkty końcowe i taką samą liczbę uczestników. Jednym z przywoływanych przykładów jest badanie z zakresu terapii personalizowanej BATTLE (The biomarker-integreted approaches of targeted therapy for lung cancer elimination trial). Było to badanie antynowotworowej terapii celowanej z udziałem 255 pacjentów z nowotworem płuc [34], w którym dokonywano adaptacji m.in. w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych bioptatów (tkanek pobranych w trakcie biopsji) pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym. 97 pacjentów poddano klasycznej randomizacji, 158 poddano randomizacji adaptacyjnej. W obu przypadkach przypisywano pacjentów do czterech grup podając im Erlotinib, Vandetanib, Erlotinib+Bexarotene lub Sorafenib. Głównym punktem końcowym badania było uzyskanie ośmiotygodniowego wskaźnika kontroli choroby (DCR) zdefiniowanego jako odsetek pacjentów z ośmiotygodniową całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie lub stabilizacją choroby. Tak zdefiniowany wskaźnik kontroli choroby wyniósł 46% (u 224 pacjentów). Tymczasem Korn i Freidlin przedstawili symulację, która ukazuje, że w przypadku zastosowania klasycznej randomizacji zakładającej dwie fazy i doraźny monitoring odpowiedź byłaby bardzo podobna: 43%. Symulacja kontynuacji badania przy kilku dodatkowych założeniach dała wynik wskaźnika kontroli choroby na poziomie 48% (113 pacjentów z odpowiedzią na chorobę i 122 bez odpowiedzi na chorobę). „Dlatego – piszą Korn i Freidlin – pomimo, że badania kliniczne BATTLE było innowacyjne ze względu na użycie biomarkerów, użycie metodologii badania adaptacyjnego było bezcelowe […] Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na to, że kliniczne badania adaptacyjne są przydatne w kontekście zwiększenia efektywności rozwoju nowych terapii dla przyszłych pacjentów, lub w kontekście tego, w jaki sposób traktowani są obecni pacjenci biorący udział w badaniu. [33]”.

Biorący udział w tej dyskusji Steven Joffe i Susan E. Ellenberg przywołują argument za prowadzeniem klinicznych badań adaptacyjnych, jakim jest zwiększenie korzystnego bilansu ryzyka i korzyści w stosunku do uczestników badań. „Z konsekwencjonalistycznego punktu widzenia – piszą Joffe i Ellenberg – średni wynik pośród wszystkich uczestników będzie prawdopodobnie lepszy w przypadku użycia randomizacji adaptacyjnej, niż w przypadku użycia z góry ustalonej randomizacji. […] Jeżeli celem jest zmniejszenie ilości uczestników randomizowanej grupy, która ma gorsze wyniki, w szczególności, kiedy różnice wyników są znaczące, optymalnym wyborem może być użycie z góry ustalonej randomizacji połączonej z podziałem badania na sekwencje”[33]. W pewnych ściśle określonych sytuacjach kliniczne badania adaptacyjne mogą okazać się bardziej korzystne dla uczestników i przyczynić się do bardziej sprawiedliwego podziału ryzyka i korzyści między pacjentów poddanych randomizacji. W gestii sponsorów badania i badaczy pozostaje jednak określenie, czy potencjalne zwiększenie korzyści dla uczestników przeważa nad stratami w efektywności prowadzenia takiego badania.

J. Jack Lee zwraca uwagę, że zaledwie około 50% skuteczność badań klinicznych fazy 3 nie tyle ma cokolwiek wspólnego z tym, czy zastosowana zostaje randomizacja adaptacyjna czy z góry ustalona randomizacja, co raczej z niewłaściwie dobranymi surogatami (zastępczymi punktami końcowymi zastosowanymi we wcześniejszych fazach badań) [35]. Lee podaje także przykłady randomizacji adaptacyjnej, która miała „nadzwyczajnie duży efekt terapeutyczny”. Są to badania oparte na właściwie dobranych wartościach biomarkerów (biologicznych wskaźników np. toksyczności stosowanej substancji). Przede wszystkim chodzi tutaj o nowoczesne leki nowotworowej terapii celowanej: imatinib, erlotinib, vemurafenib, crizotinib stosowane w przypadku pacjentów z translokacją BCR-ACL (Chromosom Philadelphia), mutacją receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), mutacje BRAF i mutacji genu EML4-ALK (niedrobnokomórkowy rak płuc). W tych przypadkach kliniczne badania adaptacyjne wypadają bardzo korzystnie.

Bioetyczna dyskusja nad sprawiedliwym podziałem ryzyka i korzyści w adaptacyjnych badaniach klinicznych trwa. Argumenty etyczne spotykają się tutaj z argumentami dotyczącymi metodologii i efektywności prowadzenia badań. Tylko połączenie tych aspektów może zapewnić satysfakcjonujące rozwiązanie. Na dalszy przebieg tej dyskusji będą miały wpływ zarówno propozycje bioetyków, jak i rozwój metodologii adaptacyjnych badań randomizowanych. Jak dotąd dalecy jesteśmy od jednoznacznej odpowiedzi.

6. Podsumowanie

Wyśrubowane wymogi wiarygodności badań wyznaczone przez Evidence Based Medicine sprawiły, że metody prowadzenia badań klinicznych praktycznie całkowicie wyznaczają proces rekrutacji i przebiegu badania klinicznego. Zasady te w dużej mierze określają także pozycję etyki biomedycznych badań naukowych. Współcześnie realistyczne postulaty etyczne dotyczące prowadzenia badań klinicznych muszą być opracowywane w oparciu o zawansowaną znajomość metod projektowania i rozwoju leku. Coraz częściej wyróżnia się przy tym szczegółowo zarówno dziedziny medyczne, w których prowadzi się badania, jak i poszczególne fazy badania klinicznego. Pojawiają się postulaty, wedle których zarówno dziedziny medyczne, jak i poszczególne fazy badania leku lub innej interwencji medycznej powinny stosować dedykowane im narzędzie etyczne. Postulaty te wydają się zupełnie zasadne, ponieważ uwzględniają odmienny potencjalny rozkład ryzyka i korzyści uczestników badania i bardzo różne metody prowadzenia poszczególnych faz badań klinicznych. Relacja ryzyka i korzyści w fazie 1 badania nad leczeniem wirusa Ebola jest zupełnie inna od relacji ryzyka i korzyści np. w fazie 3 badania nad powstrzymaniem stwardnienia rozsianego i wymaga odmiennych narzędzi postępowania.

Te tendencje dotyczą także zagadnienia sprawiedliwości rozumianego jako sprawiedliwy podział ryzyka i korzyści pomiędzy uczestników badań biomedycznych. Sprawiedliwość, rozumiana jako właściwy podział ryzyka i korzyści, dotyczy tutaj przede wszystkim różnorako traktowanych grup uczestników (np. po dokonaniu randomizacji), ale w dyskusjach pojawiają się także zagadnienia zobowiązań wobec innych grup, między innymi wobec przyszłych pacjentów. Zagadnienie sprawiedliwości w badaniach biomedycznych z udziałem ludzi, a w szczególności w badaniach klinicznych, staje się nie tyle zagadnieniem czysto etycznym, co etyczno-naukowym. Opracowane narzędzia etyczne muszą bowiem uwzględniać wymogi metodologiczne prowadzenia tych badań. Ta kwestia skupia w sobie jak soczewka główny problem etyki badań biomedycznych z udziałem ludzi w ogóle: próbę pogodzenia efektywności prowadzonych badań z maksymalną ochroną ich uczestników. Zarówno zasada równowagi, jak i adaptacyjne badania kliniczne próbują połączyć te dwa, często sprzeczne ze sobą, dążenia.

Literatura
  1. Macklin, R., Double standards in medical research in developing countries. 2004: Cambridge University Press.
  2. Piasecki, J., Sprawiedliwość w międzynarodowych badaniach biomedycznych, in Badania naukowe z udziałem ludzi w biomedycynie. Standardy międzynarodowe, M.W. Joanna Różyńska, Editor. 2012, Wolters Kluwer Poland: Warszawa.
  3. Harris, J. and S. Holm, Should we presume moral turpitude in our children? - Small children and consent to medical research. Theoretical Medicine and Bioethics, 2003. 24(2): p. 121-129.
  4. Harris, J., Scientific research is a moral duty. J Med Ethics, 2005. 31(4): p. 242-8.
  5. Chan, S. and J. Harris, Free riders and pious sons--why science research remains obligatory. Bioethics, 2009. 23(3): p. 161-71.
  6. Shapshay, S. and K.D. Pimple, Participation in biomedical research is an imperfect moral duty: a response to John Harris. J Med Ethics, 2007. 33(7): p. 414-7.
  7. Stjernschantz Forsberg, J., M.G. Hansson, and S. Eriksson, Why participating in (certain) scientific research is a moral duty. J Med Ethics, 2014. 40(5): p. 325-8.
  8. Brassington, I., John Harris' argument for a duty to research. Bioethics, 2007. 21(3): p. 160-8.
  9. Brassington, I., Defending the duty to research? Bioethics, 2011. 25(1): p. 21-6.
  10. Miller, F.G. and H. Brody, A critique of clinical equipoise. Therapeutic misconception in the ethics of clinical trials. Hastings Cent Rep, 2003. 33(3): p. 19-28.
  11. Buchanan, D. and F.G. Miller, Principles of early stopping of randomized trials for efficacy: a critique of equipoise and an alternative nonexploitation ethical framework. Kennedy Inst Ethics J, 2005. 15(2): p. 161-78.
  12. Miller, F.G., Equipoise and the ethics of clinical research revisited. Am J Bioeth, 2006. 6(4): p. 59-61; discussion W42-5.
  13. Miller, F.G. and H. Brody, Clinical equipoise and the incoherence of research ethics. J Med Philos, 2007. 32(2): p. 151-65.
  14. Miller, F.G. and S. Joffe, Equipoise and the dilemma of randomized clinical trials. N Engl J Med, 2011. 364(5): p. 476-80.
  15. Miller, F.G., Dispensing with equipoise. Am J Med Sci, 2011. 342(4): p. 276-81.
  16. Veatch, R.M., The irrelevance of equipoise. J Med Philos, 2007. 32(2): p. 167-83.
  17. Jansen, L.A., A closer look at the bad deal trial: beyond clinical equipoise. Hastings Cent Rep, 2005. 35(5): p. 29-36.
  18. Gifford, F., So-called "clinical equipoise" and the argument from design. J Med Philos, 2007. 32(2): p. 135-50.
  19. Veatch, R.M., Indifference of subjects: an alternative to equipoise in randomized clinical trials. Soc Philos Policy, 2002. 19(2): p. 295-323.
  20. Chiong, W., The real problem with equipoise. Am J Bioeth, 2006. 6(4): p. 37-47.
  21. Chiong, W., Właściwy, słaby punkt teorii równowagi, in Badania z udziałem ludzi. Antologia Bioetyki, t.3, , W. Galewicz, Editor. 2011.
  22. Balshem, H., et al., GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol, 2011. 64(4): p. 401-6.
  23. Guyatt, G.H., et al., GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence--study limitations (risk of bias). J Clin Epidemiol, 2011. 64(4): p. 407-15.
  24. Emanuel, E.J., D. Wendler, and C. Grady, What makes clinical research ethical? Jama, 2000. 283(20): p. 2701-11.
  25. Truog, R.D., Randomized controlled trials: lessons from ECMO. Clin Res, 1992. 40(3): p. 519-27.
  26. Adam Grzybowski, E.U., Roman Przybylski, Janusz H. Skalski, Pozaustrojowe utlenowanie krwi (ECMO), in Kardiochirurgia dziecięca, Z.R. J.H. Skalski, Editor. 2003: Katowice.
  27. Waligóra, M., Etyka lekarza a etyka badacza, in Badania naukowe z udziałem ludzi w biomedycynie. Standardy międzynarodowe, M.W. J Różyńska, Editor. 2012, Wolters Kluwer Polska: Warszawa.
  28. Mike, V., A.N. Krauss, and G.S. Ross, Neonatal extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): clinical trials and the ethics of evidence. J Med Ethics, 1993. 19(4): p. 212-8.
  29. Lantos, J.D. and J. Frader, Extracorporeal membrane oxygenation and the ethics of clinical research in pediatrics. N Engl J Med, 1990. 323(6): p. 409-13.
  30. Saxman, S.B., Ethical considerations for outcome-adaptive trial designs: a clinical researcher's perspective. Bioethics, 2015. 29(2): p. 59-65.
  31. Hey, S.P. and J. Kimmelman, Are outcome-adaptive allocation trials ethical? Clin Trials, 2015. 12(2): p. 102-6.
  32. Lee, J.J., N. Chen, and G. Yin, Worth adapting? Revisiting the usefulness of outcome-adaptive randomization. Clin Cancer Res, 2012. 18(17): p. 4498-507.
  33. Korn, E.L. and B. Freidlin, Commentary on Hey and Kimmelman. Clin Trials, 2015. 12(2): p. 122-4.
  34. Kim, E.S., et al., The BATTLE trial: personalizing therapy for lung cancer. Cancer Discov, 2011. 1(1): p. 44-53.
  35. Lee, J.J., Commentary on Hey and Kimmelman. Clin Trials, 2015. 12(2): p. 110-2.
Przypisy:

[1] Niniejszy tekst jest skróconą wersją przeglądu mojego autorstwa pt. „Sprawiedliwość, efektywność i metodologia w badaniach klinicznych” zamieszczonego na stronie internetowej INCET, http://www.incet.uj.edu.pl/.